La diabetes tipo 1 o Diabetes Mellitus Insulino Dependiente (DMID), es una enfermedad caracterizada por la "auto-destrucción" de las células beta del páncreas que producen insulina. Las horas extraordinarias, su cuerpo en silencio destruye estas células creando una deficiencia de insulina. DMID parece deberse a un defecto hereditario en el sistema inmunológico, provocada por algunos estímulos ambientales. La causa exacta de la enfermedad es aún desconocida, sin embargo, los científicos han aislado algunos factores que pueden estar relacionados con el desarrollo de la enfermedad. El propósito de esta revisión es proporcionar una visión en donde la investigación está a cargo y lo que ya sabemos sobre la evolución de la DMID.
Genética
mapas recientes del genoma humano ha abierto muchas áreas para explorar en el campo de la investigación de la diabetes. Los modelos animales y estudios de gran población han dado lugar a algunos enlaces genética posible. El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6 es un regulador de la respuesta inmune, ya que reconoce "yo" y "no-yo" las cosas en el cuerpo. Si algo es visto como extranjero, el MHC estimulará la producción de anticuerpos. Los genes codificados en el MHC están asociados con DMID, en particular, el antígeno leucocitario humano (HLA) clase II, DQ y DR (1). Aunque el locus HLA-DQ parece ser el mejor marcador de la susceptibilidad individual entre los caucásicos, por lo menos el 40% de los casos de diabetes relacionados con la familia tienen una combinación de ambos alelos DQ y DR (2,3). alelos DQ y DR están casi siempre se encuentran juntos en un cromosoma y el riesgo se asocia con ellos no están en equilibrio. Muchas combinaciones se han documentado, algunos mostrando tanto aumento y disminución de la sensibilidad, sin embargo ha sido difícil determinar la contribución de HLA-DR independiente de DQ. La región del gen de la insulina en el cromosoma 11 se asocia también con el riesgo de DMID.
Los estudios realizados en la década de 1970 estableció una asociación de HLA y la contribución de la DMID, mientras que comparando los hermanos con la enfermedad (4,5,6). Al comparar la relación entre los miembros de la familia, los resultados son inconsistentes. Las estimaciones actuales sugieren que el HLA es de 40-50% relacionados con genes que se transmiten por los miembros de la familia (7,5). El riesgo de adquirir la enfermedad de un hermano gemelo de alguien que ya tiene la enfermedad es de aproximadamente 70%, y esto aumenta en función de la específica alelos HLA que la cuota de los gemelos (8). Al comparar el riesgo de desarrollar la enfermedad en familiares de primer grado frente a la población de EE.UU., el riesgo es de 1 / 20 y 1 / 300, respectivamente (1). La investigación en el área de HLA ha sido muy difícil. Las respuestas definitivas no se pueden sacar porque no todo el mundo la celebración de estas "sensibles" genes desarrolla DMID. En realidad, menos del 10% de avance individuos genéticamente susceptibles a la diabetes, lo que implica que otros factores son responsables de la progresión de la enfermedad. Los investigadores han explorado estos otros factores, en particular, los factores ambientales como la introducción temprana de leche de vaca, la desregulación del sistema inmune intestinal, infecciones virales, agua potable y un número de otros.
La leche de vaca
Varios estudios de población han encontrado una relación entre la exposición a la leche de vaca y un mayor riesgo de DMID en individuos genéticamente susceptibles. Algunos estudios también han demostrado un mayor riesgo para los niños expuestos a la leche de vaca o fórmulas de leche de vaca basada en los primeros 3 meses, y también más tarde en la vida. Se ha encontrado que la leche de las vacas lactantes alimentados había aumentado los niveles de insulina bovina anti-cuerpos en comparación con aquellos que fueron alimentados con leche materna (9,10,11). la insulina bovina se encuentra en la leche de las vacas. Los anticuerpos que se unen a la insulina bovina parece una reacción cruzada con la insulina humana (9,10). la insulina bovina se considera inmunogénica, ya que se diferencia de la insulina humana por tres aminoácidos.
anticuerpos específicos de la insulina (ISA), las específicas para la DMID, y el aumento de los niveles de células T de la exposición a la leche de vaca se han encontrado en personas que llevaron a la diabetes asociada a riesgo de alelos HLA. De todos los estudios hasta la fecha sin embargo, los niveles de anticuerpos de unión de la insulina parece disminuir a medida que el niño se acerca a 9-18 meses. Esto sugiere que el niño es la construcción de una tolerancia a los antígenos de la dieta (12). Sin embargo, Vaarala et al. descubrió que los bebés que desarrollaron ISA, también había aumentado los niveles de anticuerpos contra la insulina bovina, lo que sugiere que la insulina respuestas inmunes específicas en niños propensos a desarrollar autoinmunidad no se puede prevenir (12). Otros estudios han encontrado niveles de anticuerpos de insulina bovina a disminuir cuando la insulina humana se presentó en el cuerpo.
El destete precoz (2-3 meses) de la leche materna se ha demostrado que aumenta el riesgo de DMID. La leche materna contiene el calostro, un líquido de luz que contiene una variedad de factores de protección para el infante. Los bebés tienen un sistema de tubo digestivo inmaduro y penetrable fácilmente permitiendo que los alimentos, en la leche de vaca este caso, para cruzar con facilidad en el torrente sanguíneo. El sistema intestinal trabaja en una de dos maneras: o bien acepta (construir la tolerancia a) o rechazar (a desarrollar inmunidad a) los alimentos y sus componentes de la dieta (13). proteínas de leche de vaca Varios han demostrado estar relacionado con DMID como la albúmina bovina, lactoglobulina beta, y la caseína beta (14,15,16)
Un estudio realizado por Karjalainen et al. en 1992 se llevó a cabo para evaluar si la albúmina de suero bovino (BSA) fue un disparador para la DMID (14). Los investigadores midieron los niveles de anti-BSA y ABBOS anti-(parte específica de la proteína albúmina) anticuerpos en el suero de los niños con diagnóstico reciente de DMID, los niños sin DMID, y los donantes de sangre "(14). Los anticuerpos que reaccionan a la ABBOS también reaccionan con una proteína de la superficie celular beta que puede representar un objetivo para el ataque autoinmune (14). Todos los niños en el estudio con DMID tuvo la mayor cantidad de los anticuerpos, en especial ABBOS, en comparación con los niños sin DMID y los donantes de sangre "(14). Los niveles de anticuerpos disminuyeron después de uno o dos años de exposición a la leche de vaca (14). Esto sugiere que la albúmina tiene una sección que es capaz de reaccionar con "proteínas de la superficie de las células beta-específica", lo que podría contribuir a la disfunción de las células islote por mimetismo molecular (14). ¿Qué es el mimetismo molecular?
Cuando un antígeno está presente en el cuerpo, las células T se adhieren a un segmento corto, que consta de cerca de 10 aminoácidos. las células T a continuación, presentan el antígeno a los macrófagos que engullen él y se descomponen en fragmentos de proteínas más pequeñas. Los macrófagos poner los fragmentos a la superficie de la célula donde se unen las células T capaces posible para él. Esto activa los linfocitos T, lo que lleva a la estimulación en otras áreas para atacar todas las proteínas con segmentos similares de aminoácidos. albúmina de suero bovino tiene una corta secuencia de aminoácidos similar a un ICA69 de las células beta del receptor de la superficie (17) y las cuotas de beta-caseína, una secuencia similar con un transportador de glucosa. Si mimetismo molecular se produce aquí, entonces la presentación de la BSA o caseína beta en el cuerpo que conducen a la destrucción autoinmune.
Contrariamente a Karjalainen et al. 'S de estudio, Vaarala et al. no encontró ninguna asociación con BSA, pero se encontró un mayor riesgo de nuevos diagnósticos de DMID con beta-lactoglobulina, otra proteína de leche de vaca (15). Un estudio realizado por Cavallo et al. encontrado una asociación con un mayor riesgo de los nuevos diagnósticos DMID con caseína beta, otra proteína de la leche (16). Sin embargo, no se observaron diferencias con BSA y otras proteínas evaluadas (16). A pesar de estos resultados contradictorios, parece que alguna forma de "reactividad cruzada" puede ocurrir con las proteínas de la leche de vaca y los antígenos de células de los islotes, que conduce a "auto-ataque" de las células beta.
El papel de la leche de vaca relacionados con DMID no está claro. La hipótesis de mimetismo molecular ha sido cuestionada. Pocos estudios han encontrado una relación entre la inmunidad celular a la BSA y DMID. Un estudio reciente encontró que la reactividad a la caseína beta fueron similares entre los individuos recién diagnosticados con DMID, sus familiares inmediatos sin la enfermedad, y los sujetos sanos no relacionados. Un factor de confusión en el estudio previo fue la falta de sujetos emparejados correctamente, porque los investigadores no utilizaron familiares HLA compatible. Además, al comparar la lactancia materna vs fórmula de leche de vaca, no está claro en qué momento hay un mayor riesgo, así como la cantidad real que se necesita para inducir una respuesta inmune. A pesar de toda la evidencia presentada aquí, la exposición a la leche de vaca y el riesgo de DMID sólo es sugerente porque la causa exacta se desconoce (18).
Infecciones virales
Las infecciones virales han sido considerados como "más" responsables del desarrollo de la diabetes, que las proteínas de leche. La identificación exacta del virus responsable ha sido muy desalentador por varias razones. Los individuos están expuestos a muchas infecciones virales durante su vida. Aunque DMID es principalmente una enfermedad de menores, en el momento en que se diagnostica la enfermedad, los niños han estado expuestos a muchos virus. Por lo tanto, la identificación de la exacta sería todo difícil, si no imposible vincular. Otro problema es que el daño inmunológico a menudo se produce después de que el virus haya desaparecido, sin dejar rastros del virus responsable. Sin embargo, los estudios de gran población, así como los estudios en humanos y ratones, han dado lugar a algunos virus responsable posible.
Virus Coxsackie B
Coxsackie virus B es un enterovirus, virus de una parte de un grupo de los picornavirus, relacionados con los que la polio causa. Varios estudios han encontrado que después de o con la exposición al virus Coxsackie B, que los individuos desarrollados DMID. Además, los estudios grandes de población han encontrado anticuerpos contra el virus en niños con diagnóstico reciente de DMID. Coxsackie virus B se han aislado de páncreas en niños que han desarrollado DMID muy rápidamente. Además, inducir ciertas cepas de ratón con el virus ha causado estos ratones a desarrollar la enfermedad.
mimetismo molecular se ha postulado en el caso del virus Coxsackie B. El virus aumenta la expresión de una enzima GAD en el páncreas. TAG es un autoantígeno muy potente de la respuesta autoinmune en los humanos y los modelos de ratones. Coxsackie B y TAG comparten una secuencia similar que pueda dar lugar a reactividad cruzada.
Otros, pero no limitado a, factores que pueden ser responsables de Coxsackie B y DMID se alteran la regulación del sistema inmunológico debido a una infección viral, la memoria alterada de las células T que causan que se olviden de que son "yo" y "no libre" en la presencia de la infección viral y la infección persistente de las células beta debido a antígenos virales expresadas en ellos.
Aunque todo esto suena prometedor, otros estudios no han encontrado resultados contradictorios, como no hay diferencia en el Coxsackie B anticuerpos entre aquellos con DMID y aquellos sin ella, así como hay diferencias en la prevalencia y la cantidad de anticuerpos responsables.
Virus de la rubéola
Acerca de 12-20% de las personas infectadas con el feto la rubéola se desarrollará la diabetes dentro de 50-20 años (19,20). En algunos adultos, el desarrollo de la diabetes se ha producido después de la infección por rubéola. Aunque esto representa una amenaza para las personas genéticamente susceptibles, los programas de vacunación han disminuido la cantidad de casos de rubéola.
El citomegalovirus (CMV)
Ha habido informes de casos individuales de los niños el desarrollo de DMID después de la exposición al CMV. Se han hecho estudios recientes que muestran que los individuos con diagnóstico reciente de DMID fueron expuestos recientemente a CMV. Se ha sugerido que el mimetismo molecular puede ser en parte responsable por CMV comparten una semejanza proteínas con una proteína en las células de los islotes del páncreas. Pak et al. descubrió que aproximadamente el 20% de las personas con DMID tienen ADN de CMV en las células de los islotes (21). A pesar de toda esta evidencia, sin embargo, un estudio sueco grandes no encontraron correlación entre la infección por CMV y el riesgo de DMID (22). Además de todo esto, las vacunas contra el virus han disminuido la prevalencia de las infecciones por CMV.
Virus de Epstein-Barr (VEB)
Los casos individuales se han observado en las personas infectadas con este virus desarrollan diabetes. Sin embargo, el desarrollo de DMID como consecuencia de la infección por VEB probablemente no es responsable de la enfermedad en la mayoría de los sujetos. Muy poca investigación y los casos individuales no son suficientes para considerar esta una causa importante.
Otros virus
Ha habido reportes de individuos adquirir la enfermedad después de la exposición a la gripe, la hepatitis A, varicela zoster, parotiditis, sarampión, rotavirus, la poliomielitis y el virus Coxsackie.
Otros factores ambientales
Estudios recientes han encontrado una asociación positiva entre los niveles de zinc en el agua potable y la protección contra la diabetes. Los niveles de magnesio en el agua corriente se ha demostrado que estar relacionado con la protección de la diabetes, así, la evidencia sin embargo reside en conflicto con esta. Las protecciones que el zinc puede proporcionar no está claro. A pesar de las posibles relaciones con metales pesados y la diabetes, más investigación debe hacerse para determinar la relación real.
De toda la evidencia presentada aquí, los investigadores han sido incapaces de encontrar la causa exacta para el desarrollo de la DMID. Lo que sí sabemos es que los individuos genéticamente susceptibles tienen un mayor riesgo para la diabetes. Como se muestra aquí, los investigadores han localizado los genes que parecen predisponer a los individuos a la diabetes. Los genes no son suficientes sin embargo, porque no todo el mundo que tiene estos genes se desarrolla la diabetes. Los factores ambientales son otra parte de la imagen. Ya se trate de proteínas de la leche, las infecciones virales, o la función intestinal alterada, las personas con susceptibilidad genética tienden a desarrollar la enfermedad después de la exposición a los mismos. Identificar qué factor es responsable ha sido difícil porque los mecanismos exactos del cuerpo aún no están claros y las pruebas para determinar estas cosas no pueden ser específicas o no han sido todavía desarrollados. Además, aislar un factor que no es razonable porque hay una gran cantidad de superposiciones en las funciones inmunológicas y la genética. Con todo, la investigación se dirige en la dirección correcta, pero por ahora todavía no hay causa conocida para la DMID.
